白细胞免疫球蛋白样受体：癌症免疫治疗的未来靶标？ 

LILR 家族包含对免疫细胞具有活化和抑制作用的成员

白细胞免疫球蛋白样受体 (LILR) 又名免疫球蛋白样转录物 (ILT)，是由一系列造血细胞表达的免疫调节受体家族，包括单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、粒细胞、自然杀伤 (NK) 细胞、T 细胞和 B 细胞。1LILR 家族由属于 LILRA 亚家族 (LILRA1-6) 的刺激性受体和属于 LILRB 亚家族 (LILRB1-5) 的抑制性受体组成。LILRA 受体通过免疫受体酪氨酸活化基序 (ITAM) 信号转导促进免疫细胞激活，而 LILRB 受体通过免疫受体酪氨酸抑制基序 (ITIM) 信号转导抑制免疫细胞活化。

LILRB 亚家族蛋白是人类和灵长类动物特有的，配对免疫球蛋白样受体 B (PirB) 和 gp49B1 是迄今为止发现的唯一的小鼠受体直系同源基因。2已有报告显示人 LILRB1/ILT2 和 LILRB2/ILT4 有若干种配体，包括与 LILRB1/ILT2 结合的经典（HLA-A、HLA-B 和 HLA-C）和非经典（HLA-E、HLA-F 和 HLA-G）MHC I 类分子、S100A8 和 S100A9 以及病毒 MHC 同源物、UL18；以及与 LILRB2/ILT4 结合的若干种血管生成素样蛋白 (ANGPTL)、CD1d、髓鞘相关糖蛋白 (MAG)、少突胶质细胞髓鞘糖蛋白 (OMgp)、β-淀粉样蛋白 (Aβ) 寡聚体和网状蛋白 4 (RTN4/NOGO)。2不同于 LILRB2/ILT4，LILRB1/ILT2 需要 β2-微球蛋白才能与 HLA 配体结合。3, 4 此外，已证明 LILRB1/ILT2 与 HLA-G 的结合力比与经典 HLA I 类分子的结合力更强，而 LILRB2/ILT4 与 ANGPTL 蛋白的结合力比与 HLA-G 的结合力更强。2-4还发现 ANGPTL 蛋白与 LILRB4 和 LILRB5 均发生相互作用，并且还有报告显示 HLA I 类分子为 LILRB5 配体，但目前尚未发现 LILRB3 的配体。2, 5

由于 LILRB 亚家族成员具有免疫抑制特性，因此被视为免疫检查点受体。LILRB 的配体，如 HLA-G 可在肿瘤细胞上高水平表达，且 HLA-G 与 LILRB1 的相互作用已被证明可抑制 NK 细胞、树突状细胞、单核细胞/巨噬细胞、T 细胞和 B 细胞的功能，从而使肿瘤能够逃避免疫侦测。1, 6, 7LILRB 也在各种类型的癌细胞以及肿瘤微环境中的免疫细胞（包括肿瘤相关巨噬细胞 [TAM] 和髓源抑制性细胞 [MDSC]）上表达或表达上调，并被认为有助于肿瘤生长、血管生成和转移。7研究显示，在 Lewis 肺癌模型中单独阻断 LILRB2 可增强抗肿瘤免疫应答，减少粒细胞 MDSC 和调节性 T 细胞的数量，并抑制肿瘤进展。与抗 PD-L1 治疗联合使用时，上述效果更为显著。8总而言之，这些结果表明，LILRB 可能是未来癌症免疫治疗的靶标。

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白细胞免疫球蛋白样受体 (LILR) 家族由可刺激或抑制免疫细胞活性的活化成员和抑制成员组成

The LILR family, also known as ILTs, consists of both immune cell stimulatory (LILRA) and inhibitory (LILRB) receptors.

白细胞免疫球蛋白样受体介导免疫细胞刺激和免疫细胞抑制作用。白细胞免疫球蛋白样受体家族的成员分别属于 LILRA 或 LILRB 亚家族，这两个亚家族分别具有免疫细胞刺激或抑制作用。LILRA 和 LILRB 亚家族与一系列不同的配体结合，包括 MHC I 类分子、血管生成素 (ANGPT) 和血管生成素样 (ANGPTL) 蛋白以及其他蛋白（如图所示和如文中所描述）。LILR 家族蛋白与其配体之间的相互作用可促进（LILRA；如左图所示）或抑制（LILRB；如右图所示）免疫细胞活化。特别是 LILRB，由于具有免疫抑制作用，因此被作为潜在治疗靶标正在进行研究。

R&D Systems 重组人 LILRB2 和 ANGPTL7 蛋白的结合分析

Analysis of the binding response between R&D Systems Recombinant Human LILRB2 and Recombinant Human ANGPTL7 proteins.

人血管生成素样 7 (ANGPTL7) 与 LILRB2/ILT4 结合。将 2 μg/mL 重组人 LILRB2/ILT4（R&D Systems，目录号 8429-T4）包被到孔板中，并添加指定浓度的重组人血管生成素样 7（R&D Systems，目录号 914-AN）。重组人 ANGPTL7 结合的 ED50 为 25-150 ng/mL。

R&D Systems 重组人 LILRB2 和 ANGPTL3 蛋白的结合分析

Analysis of the binding response between R&D Systems Recombinant Human LILRB2 and Recombinant Human ANGPTL3 proteins.

人血管生成素样 3 (ANGPTL3) 与 LILRB2/ILT4 结合。该 ELISA 结合分析表明重组人 ANGPTL3（目录号 3829-AN）与重组人 LILRB2/CD85d/ILT4（目录号 2078-T4）结合，Kd = 24 nM。

References

  1. van der Touw, W. et al. (2017) LILRB receptor-mediated regulation of myeloid cell maturation and function. <p>Cancer Immunol. Immunother.</p> 66:1079. PMID: 28638976.

  2. Kang, X. et al. (2016) Inhibitory leukocyte immunoglobulin-like receptors: Immune checkpoint proteins and tumor sustaining factors. Cell Cycle 15:25. PMID: 26636629.

  3. Allen, R.L. et al. (2001) Leukocyte receptor complex-encoded immunomodulatory receptors show differing specificity for alternative HLA-B27 structures. J. Immunol. 167:5543. PMID: 11698424.

  4. Willcox, B.E. et al. (2003) Crystal structure of HLA-A2 bound to LIR-1, a host and viral major histocompatibility complex receptor. Nat. Immunol. 4:913. PMID: 12897781.

  5. Zhang, Z. et al. (2015) The leukocyte immunoglobulin-like receptor family member LILRB5 binds to HLA-class I heavy chains. PLoS One 10:129063. PMID: 26098415.

  6. Barkal, A.A. et al. (2017) Engagement of MHC class I by the inhibitory receptor LILRB1 suppresses macrophages and is a target of cancer immunotherapy. Nat. Immunol. 19:76. PMID: 29180808.

  7. Zhao, J. et al. (2019) The MHC class I-LILRB1 signalling axis as a promising target in cancer therapy. Scand. J. Immunol. 90:12804. PMID: 31267559.

  8. Chen, H-M. et al. (2018) Blocking immunoinhibitory receptor LILRB2 reprograms tumor-associated myeloid cells and promotes antitumor immunity. J. Clin. Invest. 128:5647. PMID: 30352428.

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