VISTA 同时作为 T 细胞抑制配体和受体发挥作用

VISTA/B7-H5 是一种 T 细胞共抑制检查点蛋白

VISTA/B7-H5 是 T 细胞抑制检查点蛋白，主要在造血细胞上表达，在人类中，其在髓系细胞、CD4⁺ T 细胞和 FoxP3⁺ 调节性 T 细胞上的表达量最高。^1-3与其他 B7 家族配体不同（这些配体在胞外区域中同时含有 IgV 样和 IgC 样结构域），VISTA 的胞外结构域仅含有一个 IgV 样结构域，与 B7 家族受体 CD28、CTLA-4 和 ICOS 相似。不像其他 B7 家族成员，研究表明，VISTA 可同时作为 T 细胞共抑制配体和共抑制受体发挥作用。^{1, 2, 4, 5}作为共抑制配体，VISTA 可通过作用于尚不明确的 T 细胞表达受体，直接抑制 T 细胞功能。这一结论得到了以下观察结果的支持：在体外研究中，重组 VISTA Ig 融合蛋白可抑制 CD4⁺ 和 CD8⁺T 细胞增殖、IL-2 和 IFN‐γ 生成，并促进初始 T 细胞转化为 FoxP3⁺ 调节性 T 细胞。^{1, 2}与这些研究结论一致，VISTA 在骨髓源性树突状细胞上的过表达降低了 T 细胞增殖和细胞因子生成，并且这一效应被 VISTA 特异性单克隆抗体中和。²

作为共抑制 T 细胞受体，VISTA 已被证明可不依靠抗原呈递细胞 (APC) 而抑制 T 细胞功能。VISTA 缺陷的小鼠会聚集自发活化的 T 细胞、分泌高水平的促炎细胞因子，并出现比对照小鼠更严重的实验性自身免疫性脑脊髓炎，同时，T 细胞和 APC 上的 VISTA 都会导致疾病加重。^{4, 6}此外，研究表明，无论是在体外还是体内，用 VISTA 特异性激动抗体处理 CD4⁺ T 细胞，可抑制 CD4⁺ T 细胞活化，这证明 VISTA 是一种 CD4⁺ T 细胞抑制受体。⁴有关 VISTA 的这种 T 细胞内在作用产生的机理，人们认为是 VISTA 通过 T 细胞-T 细胞相互作用与自身或者另一种受体发生相互作用。⁷VISTA 的配体也可以在肿瘤细胞上表达，这使得肿瘤可通过 VISTA 直接抑制 T 细胞活性。我们的内部数据表明，VSIG-3/IGSF11 是 VISTA 的配体，它们相互作用可抑制人 T 细胞增殖和细胞因子生成，尽管这种相互作用在体内的意义尚不清楚。⁸

多项研究表明 VISTA 会参与调节抗肿瘤免疫。在鉴定 VISTA 的最初研究中，作者们表明，其在肿瘤细胞上的过表达抑制了保护性抗肿瘤免疫应答。²后续研究表明，在小鼠肿瘤模型中，VISTA 在肿瘤微环境中 CD11b⁺Gr1⁺ 髓系细胞和调节性 T 细胞上的表达上调，在缺氧条件下，也会在肿瘤细胞上表达上调。⁹本研究证实，使用单克隆抗体阻断 VISTA 增强了肿瘤特异性 T 细胞的增殖、浸润和效应功能，减少了肿瘤微环境中髓源性抑制细胞的数量，抑制了调节性 T 细胞的发育和活性以及肿瘤的生长。研究发现，人类肿瘤中 VISTA 的表达通常会随着肿瘤的进展而增加，并且与生存期较差相关。¹⁰最近的研究还显示，在同源小鼠肿瘤模型中，肿瘤细胞上表达的 VISTA 会减少肿瘤浸润 CD8⁺ T 细胞的数量，同时，抗 VISTA 抗体也被证实可延长荷瘤小鼠的生存期。¹¹此外，最近还有研究表明，在酸性条件下，肿瘤相关巨噬细胞 (TAM)、髓源性抑制细胞 (MDSC) 或肿瘤上皮细胞上表达的 VISTA 可能与 T 细胞表达的 PSGL-1 相互作用，使其能够特异性地抑制酸性微环境（如肿瘤微环境）中的免疫活化。¹²鉴于这些研究和多项其他研究均证明了 VISTA 的免疫抑制活性，研究人员目前正在对这一蛋白靶标进行研究，考虑将其作为单一靶标，或者与其他免疫检查点治疗相结合，具体视肿瘤表型而定。¹³

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VISTA inhibits T cell proliferation and effector functions acting as both a T cell co-inhibitory ligand and receptor.

VISTA/B7-H5 可同时作为 T 细胞抑制配体和受体发挥作用。VISTA 在抗原呈递细胞 (APC) 和 T 细胞中表达，并已有研究证明，其可同时作为 T 细胞共抑制配体和受体发挥作用。作为配体，APC 或肿瘤细胞上的 VISTA 可与活化 T 细胞上表达的尚不明确的受体结合，并抑制 T 细胞增殖和细胞因子生成。最近，有研究表明，在酸性条件下，肿瘤微环境中肿瘤细胞或髓系细胞上表达的 VISTA，可通过与 T 细胞表达的 PSGL-1 相互作用来抑制 T 细胞功能。除了充当 T 细胞共抑制配体外，T 细胞表达的 VISTA 还可作为共抑制受体来抑制 T 细胞功能。有关这种作用产生的机理，人们认为是 VISTA 通过 T 细胞-T 细胞相互作用或肿瘤细胞-T 细胞相互作用（如果 VISTA 的配体是在肿瘤细胞上表达）与自身或目前尚不明确的蛋白质发生相互作用。

Analysis of the effect of R&D Systems Recombinant Human VISTA Fc Chimera protein on IL-2 secretion by activated T cells.

VISTA 可抑制人 T 细胞中抗 CD3 诱导的 IL-2 分泌。用固定化小鼠抗人 CD3 ε 单克隆抗体（R&D Systems，目录号 MAB100）和指定浓度的重组人 VISTA/B7-H5 Fc 嵌合体（R&D Systems，目录号 7126-B7）培育人 T 细胞。使用人 IL-2 Quantikine^TM ELISA 试剂盒（R&D Systems，目录号 D2050）测定细胞培养上清液中的 IL-2 分泌。这一作用的 ED₅₀ 通常为 1-6 μg/mL。

Analysis of the binding response between R&D Systems Recombinant Human VISTA and Recombinant Human VSIG-3 proteins.

VSIG-3 可与 VISTA 结合。固定 2 μg/mL（100 μL/孔）的重组人 VISTA/B7-H5 Fc 嵌合体（R&D Systems，目录号 7126-B7），并添加指定浓度的重组人 VSIG-3 Fc 嵌合体（R&D Systems，目录号 9229-VS）。产生 50% 最佳结合反应的重组人 VSIG-3 Fc 嵌合体浓度约为 0.25 μg/mL (3.4 nM)。

Analysis of the ability of Anti-Human VISTA antibodies to neutralize the binding of Recombinant Human VISTA and VSIG-3.

抗人 VISTA 抗体中和 VSIG-3 与 VISTA 的结合。用指定浓度的绵羊抗人 VISTA/B7-H5 多克隆抗体或小鼠抗人 VISTA/B7-H5 单克隆抗体（R&D Systems，目录号 AF7126 或目录号 MAB71261）或者正常绵羊 IgG 对照或小鼠 IgG2B 同型对照（R&D Systems，目录号 5-001-A 或目录号 MAB0041）预处理生物素化重组人 VISTA Fc 嵌合体（R&D Systems，目录号 BT7126；1 μg/mL），然后添加到含有固定化重组人 VSIG-3 Fc 嵌合体（R&D Systems，目录号 9229-VS；2 μg/mL）的 ELISA 酶标板中。在冲洗掉任何未结合的蛋白质后，将链霉亲和素-HRP（R&D Systems，目录号 DY998）和底物溶液（R&D Systems，目录号 DY999）添加到板孔中。停止显色，使用 ELISA 酶标仪测定颜色的深浅。

VISTA：新兴免疫检查点靶标

VISTA/B7-H5 是一种 T 细胞共抑制检查点蛋白

VISTA 同时作为 T 细胞共抑制配体和受体发挥作用

R&D Systems 重组人 VISTA 蛋白生物活性评估

VISTA 与 VSIG-3 结合并使用抗人 VISTA 抗体进行中和

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