TIGIT、PVRIG 和 CD96 作为潜在免疫检查点靶标

TIGIT、DNAM-1、CD96 和 PVRIG 信号转导网络

TIGIT、DNAM-1/CD226、CD96 和 PVRIG 是免疫球蛋白超家族 (IgSF) 受体，它们竞争结合 CD155/PVR 和/或 CD112/Nectin-2 配体，但对淋巴细胞的功能介导起相反的作用。DNAM-1/CD226 为共刺激受体，而 TIGIT、PVRIG 和 CD96 均为共抑制受体。有关上述受体、其免疫调节作用及其作为下一代免疫肿瘤学靶标潜力的更多详细信息，请参见以下部分。

Bio-Techne 提供 R&D Systems^TM 生物活性重组蛋白和抗体，用于研究 TIGIT、DNAM-1/CD226、CD96、PVRIG 及其配体之间的相互作用，以及与这些受体相关的免疫调节作用。我们的产品系列包括适用于多个物种的 Fc、His 和 Avi-tag 生物素化重组蛋白，以及经验证可用于多种应用的未标记和荧光染料偶联抗体，包括阻断/中和、流式细胞术、CyTOF、免疫细胞化学/免疫荧光和 Western Blot。

TIGIT

TIGIT 结合 CD112 或 CD155，抑制 T 细胞和自然杀伤细胞活性

具有免疫球蛋白和 ITIM 结构域的 T 细胞免疫受体 (TIGIT)，又名 VSTM3、VSIG9 和 WUCAM，是一种抑制性免疫球蛋白超家族 (IgSF) 受体，具有类似于 CD28 家族成员的基因结构。¹TIGIT 蛋白由一个胞外区免疫球蛋白 V 样结构域、一个跨膜结构域以及一个胞内结构域组成，其中胞内结构域具有一个免疫受体酪氨酸抑制基序 (ITIM) 和一个免疫球蛋白酪氨酸尾样 (ITT) 基序，两者均有助于抑制信号转导。TIGIT 在活化和记忆 T 细胞、调节性 T 细胞、滤泡辅助性 T (Tfh) 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞上表达。^1-5与 PD-1 和 TIM-3 类似，它也高度表达于慢性感染和癌症中耗竭的 T 细胞和耗竭的自然杀伤 (NK) 细胞上。^{6, 7}

TIGIT 蛋白与三个不同的连接蛋白 (Nectin) 或连接蛋白样分子（CD155/PVR、CD112/Nectin-2 和 CD113/Nectin-3）结合，但与 CD155/PVR 结合的亲和力最高。^3,4,8CD155/PVR 和 CD112 主要在树突状细胞 (DC)、T 细胞和非造血细胞类型（包括上皮细胞、内皮细胞和肿瘤细胞）上表达。^1-4TIGIT 与 CD155/PVR 的结合最初被证明可通过诱导耐受性 DC 来抑制 T 细胞增殖和细胞因子生成，但后续发现表明，此类结合也可直接抑制 TCR 介导的 T 细胞活化、增殖和细胞因子生成。^1,4,5,9TIGIT 在调节性 T 细胞上的高水平表达与谱系稳定性、抑制活性增强以及 IL-10 的诱导表达相关。^10-12调节性 T 细胞上的 TIGIT 结合可明显促进 Fgl2 的分泌，从而抑制 Th1 和 Th17 的细胞分化，但无法抑制 Th2 分化，导致免疫应答从促炎性 Th1 或 Th17 样应答向 Th2 型应答转变。^{9, 13}在 NK 细胞上，TIGIT 与 CD155/PVR 或 CD112 的结合可抑制 NK 细胞的细胞毒性。^{3, 14}因此，TIGIT 可通过作用于多种不同类型的免疫细胞来抑制免疫应答。

在癌症中，CD155 和 CD112 在多种肿瘤上过表达，TIGIT 在小鼠和人肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 上高度表达。^{6, 11, 15-20}在 CD8⁺ TIL 中，TIGIT 表达与 PD-1 和 TIM-3 的高水平表达相关，并且与一种功能失调表型相关。^{11, 20}在肿瘤浸润调节性 T 细胞上，TIGIT 表达与增强的抑制能力和 IL-10 生成相关。¹¹在携带 B16F10 黑色素瘤或 MC38 结肠癌肿瘤的 TIGIT 敲除小鼠中，由于 CD8⁺ T 细胞活性增强，肿瘤生长有所延缓。¹¹后续实验在其他小鼠肿瘤模型中使用 TIGIT 缺失小鼠或 TIGIT 阻断小鼠，得出了相似的结果，尽管在某些研究中，肿瘤进展延缓也归因于 NK 细胞活性增加。^{7, 21-23}此外，有报告显示，尽管在结直肠癌小鼠肿瘤模型中，单独阻断 TIGIT 或 PD-L1 对肿瘤生长和生存期的影响极小，但同时阻断 TIGIT 和 PD-L1 或 TIGIT 和 PD-1 可显著改善抗肿瘤免疫应答。⁶在小鼠胶质母细胞瘤模型中，使用双重阻断 TIGIT/PD-1 的小鼠获得了相似的结果。²⁴与对照小鼠相比，在接受抗 TIM-3 抗体治疗的 TIGIT 缺失荷瘤小鼠中也观察到肿瘤生长和转移显著减少，并且生存期延长，提示双重阻断 TIGIT 和 TIM-3 也可协同改善抗肿瘤免疫应答。¹¹鉴于上述研究得出的结果，目前正在多项治疗晚期和转移性肿瘤的临床试验中对一种单克隆抗 TIGIT 阻断抗体进行评估。²⁵

除了 TIGIT/VSTM3/VSIG9 之外，还有多种相关的 VSTM 和 VSIG 蛋白，它们对不同免疫细胞的作用尚未得到充分探索。R&D Systems 研究人员已筛选出多种 VSTM 和 VSIG 家族蛋白，并且有未发表的数据表明，这些家族中的许多成员可能具有调节 T 细胞活性的功能。Bio-Techne 专门提供 R&D Systems^TM 生物活性重组 VSTM 和 VSIG 家族蛋白，以进一步了解这些蛋白对不同免疫细胞类型的影响，并确定是否可以将它们当作下一代免疫检查点靶标。

DNAM-1/CD226

CD112 或 CD155 与 DNAM-1/CD226 的结合可提高 T 细胞和自然杀伤细胞的活性

除了与 TIGIT 结合，CD155/PVR 和 CD112 也以较低的亲和力与共刺激受体 DNAM-1/CD226 结合，DNAM-1/CD226 主要在自然杀伤 (NK) 细胞、T 细胞、B 细胞和单核细胞上表达。^26-28 与 TIGIT 结合相反，CD155/PVR 或 CD112 对 DNAM-1/CD226 的活化可促进 CD8⁺ T 细胞和 NK 细胞的细胞毒性和细胞因子生成，并且抑制肿瘤生长。^{26, 29}因此，DNAM-1/CD226 和 TIGIT 代表对 T 细胞和 NK 细胞活性有相反影响的成对受体，与 CD28 和 CTLA-4 成对受体系统相似。³⁰

CD96/TACTILE

CD96 结合到 CD155，并作为小鼠 T 细胞和 NK 细胞上的抑制受体

据报告，CD155/PVR 和 CD112 均可结合其他受体，这进一步增加了 TIGIT-DNAM-1/CD226 信号转导网络的复杂性。除了与 TIGIT 和 DNAM-1/CD226 结合外，CD155/PVR 也与 IgSF 受体 CD96/TACTILE 结合，CD96/TACTILE 几乎仅在 T 细胞和自然杀伤 (NK) 细胞上表达。^31-33CD155/PVR 与 CD96/TACTILE 的结合亲和力评估表明，其与 CD96/TACTILE 的结合亲和力高于其与 DNAM-1/CD226 的结合亲和力，但低于与 TIGIT 的结合亲和力。³⁴值得注意的是，最近的研究还发现了第二种 CD96 配体，即 CD111/Nectin-1。^{33, 35}尽管关于人 CD96 蛋白作用的现有数据存在一些差异，但大多数小鼠研究表明其与 TIGIT 相似，CD96 与 DNAM-1/CD226 竞争结合 CD155/PVR，并作为 NK 细胞和 CD8⁺ T 细胞上的抑制受体。^{30, 36-39}CD155/PVR 结合 CD96 被证明可抑制小鼠 NK 细胞产生的干扰素-γ，而阻断 CD96 可增强 CD8⁺ T 细胞的活性，并且抑制小鼠肿瘤模型中的肿瘤生长。^34,37,38尽管这一数据引人瞩目，但尚需进一步研究，以充分了解人 CD96 是否也能作为 T 细胞和 NK 细胞抑制受体。

PVRIG/CD112 受体

PVRIG 是一种抑制受体，与 DNAM-1 竞争结合 CD112

除了与 TIGIT 和 DNAM-1/CD226 结合外，CD112 也会与 PVRIG 蛋白高亲和力结合。PVRIG 蛋白是一种脊髓灰质炎病毒受体蛋白，又名 CD112 受体，在 T 细胞、自然杀伤 (NK) 细胞和 NKT 细胞上表达。^40-42尽管 DNAM-1/CD226 与 PVRIG 竞争结合 CD112，但 TIGIT 对 CD112-PVRIG 相互作用的影响很小。⁴⁰PVRIG 与 TIGIT 类似，为 T 细胞和 NK 细胞的共抑制受体。^40-43CD112 与 PVRIG 受体的结合可抑制 T 细胞的增殖和功能，而在同源小鼠肿瘤模型中，使用 PVRIG 缺失小鼠或拮抗性抗 PVRIG 抗体可破坏这种相互作用，从而增强 CD8⁺ T 细胞功能，并且减缓肿瘤的生长。^{40, 42}此外，在小鼠肿瘤模型中，联合阻断 PVRIG 和 PD-L1 被证明可协同改善抗肿瘤免疫应答。⁴²在人体中，发现 PVRIG 与 PD-1 和 TIGIT 共表达于肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 上，拮抗性抗 PVRIG 抗体联合抗 TIGIT 抗体或抗 PD-1 抗体可协同增强从多种不同类型癌症患者中分离出来的 CD3⁺ TIL 的效应子功能。⁴³这些研究结果表明，PVRIG 蛋白是一个免疫检查点靶标，并且提示应研究拮抗性抗 PVRIG 抗体单用或与抗 TIGIT 抗体或抗 PD-1 抗体联合使用在癌症患者中的治疗潜力。

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TIGIT, PVRIG, and CD96 bind to CD112 and/or CD155 and inhibit T cell and natural killer cell functions.

TIGIT、PVRIG、CD96 和 DNAM-1/CD226 蛋白与 CD155/PVR 和/或 CD112 结合，可对淋巴细胞功能产生相反的作用。TIGIT、PVRIG、CD96 和 DNAM-1/CD226 是免疫球蛋白超家族受体，在配体结合后对淋巴细胞功能介导相反的作用。上述所有受体均可结合以下一个或多个连接蛋白或连接蛋白样分子：CD111/Nectin-1、CD112/Nectin-2、 CD113/Nectin-3 和 CD155/PVR，这些分子通常在多种肿瘤中过表达。TIGIT 蛋白与 CD155/PVR、CD112 和 CD113 结合，可抑制 T 细胞和 NK 细胞的活性。相反，DNAM-1/CD226 与 CD155/PVR 和 CD112 结合，可促进 CD8⁺ T 细胞和 NK 细胞的活性。PVRIG 和 CD96/TACTILE 是其他的 T 细胞和 NK 细胞抑制受体，它们分别与 DNAM-1/CD226 竞争结合 CD112 和 CD155/PVR。尽管已证明 CD155/PVR 和 CD96/TACTILE 之间的相互作用可抑制小鼠的 CD8⁺ T 细胞和 NK 细胞功能，但这种相互作用能否在人体中介导共抑制作用或共刺激作用，目前仍在研究中。TIGIT 除了在 T 细胞和 NK 细胞上表达外，也可能在肿瘤细胞上表达，并与 T 细胞或 NK 细胞表达的 CD155/PVR 相互作用，导致 T 细胞和 NK 细胞活性降低。

Surface plasmon resonance data showing the affinity measurements and binding kinetics between the CD155 and TIGIT proteins.

通过表面等离子共振 (SPR) 测定 CD155/PVR:TIGIT 蛋白相互作用的亲和力和结合动力学。捕获的 Avi-tag 标签生物素化重组人 CD155/PVR Fc 嵌合体（R&D Systems，目录号 AVI9174）结合重组人 TIGIT His-tag 标签（R&D Systems，目录号 9525-TG）的传感图数据。对应的重叠动力学拟合曲线和残差图显示在下方。重组人 TIGIT His-tag 标签的浓度范围为 0.2 nM 至 400 nM。对应的稳态亲和力拟合曲线显示在最下方。该实验在 GE Healthcare 的 Biacore T200 分析仪上进行。

Analysis of the binding response between R&D Systems Recombinant Human DNAM-1 and Recombinant Human CD155 proteins.

重组人 CD155/PVR 蛋白结合重组人 DNAM-1/CD226 蛋白。在链霉亲和素包被孔板（R&D Systems，目录号 CP004）上将 Avi-tag 标签生物素化重组人 DNAM-1/CD226（R&D Systems，目录号 AVI9298）固定化为 250 ng/mL，并添加指定浓度的重组人 CD155/PVR Fc 嵌合体（R&D Systems，目录号 9174-CD）。重组人 CD155/PVR Fc 嵌合体以 20-100 ng/mL 的 ED₅₀ 结合。

Analysis of the binding response between R&D Systems Recombinant Human CD96 and Recombinant Human CD155 proteins.

重组人 CD155/PVR 蛋白与重组人 CD96 蛋白结合。将重组人 CD155/PVR Fc 嵌合体（R&D Systems，目录号 9174-CD）固定化为 1 ug/mL，并添加指定浓度的重组人 CD96 Fc 嵌合体（R&D Systems，目录号 9360-CD)。重组人 CD96 Fc 嵌合体以 0.3-1.8 ug/mL 的 ED₅₀ 结合。

Analysis of the binding response between R&D Systems Recombinant Human PVRIG and Recombinant Human CD112 proteins.

重组人 Nectin-2/CD112 蛋白与重组人 PVRIG 蛋白结合。将重组人 PVRIG Fc 嵌合体（R&D Systems，目录号 9365-PV）固定为 1 ug/mL，并添加指定浓度的重组人 Nectin-2/CD112（R&D Systems，目录号 2229-N2)。重组人 Nectin-2/CD112 以 0.4-2.4 ug/mL 的 ED₅₀ 结合。

CD96	CD96v2	CD155/PVR	DNAM-1/CD226	Nectin-1/CD111
Nectin-2/CD112	Nectin-3/CD113	PVRIG	TIGIT	VSIG1
VSIG2	VSIG3	VSIG4	VSIG8	VSIG10
VSIG10L	VSTM2A	VSTM2B	VSTM2L	VSTM4

TIGIT、PVRIG 和 CD96 作为潜在免疫检查点靶标

TIGIT、DNAM-1、CD96 和 PVRIG 信号转导网络

TIGIT

TIGIT 结合 CD112 或 CD155，抑制 T 细胞和自然杀伤细胞活性

DNAM-1/CD226

CD112 或 CD155 与 DNAM-1/CD226 的结合可提高 T 细胞和自然杀伤细胞的活性

CD96/TACTILE

CD96 结合到 CD155，并作为小鼠 T 细胞和 NK 细胞上的抑制受体

PVRIG/CD112 受体

PVRIG 是一种抑制受体，与 DNAM-1 竞争结合 CD112

TIGIT、DNAM-1、CD96、PVRIG、VSIG 和 VSTM 家族 - 按分子分类的产品

TIGIT、DNAM-1、CD96、PVRIG 信号转导网络的配体-受体相互作用

通过 SPR 分析 R&D Systems 人 TIGIT:CD155 蛋白的结合特性

R&D Systems 重组人 CD155 和 DNAM-1 蛋白结合分析

R&D Systems 重组人 CD155 和 CD96 蛋白结合分析

R&D Systems 重组人 CD112 和 PVRIG 蛋白结合分析

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